Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels

      Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels

      Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels

      A. C. Muntau


      Einleitung

      In diesem Kapitel werden einige genetisch bedingte Kohlenhydratstoffwechselstörungen besprochen. Die Therapie der "klassischen" Erkrankungen des Kohlenhydratstoffwechsels (Galaktosämie, hereditäre Fruktoseintoleranz, Glykogenspeichererkrankungen) besteht hauptsächlich in der Einhaltung diätetischer Maßnahmen. Obwohl die Therapiemaßnahmen für diese Erkrankungen seit ihrer Etablierung weiterentwickelt und modernisiert wurden, hat sich bezüglich der grundlegenden Behandlungsstrategien nicht viel verändert. Es gelingt heute fast ausnahmslos, den Patienten ein überleben bis ins Erwachsenenalter zu ermöglichen. Dennoch sind die Behandlungsergebnisse nicht immer zufriedenstellend und die jungen Erwachsenen haben mit einer Reihe von Langzeitkomplikationen zu kämpfen. Die Organtransplantation hat als kurative Maßnahme in letzter Zeit einen höheren Stellenwert erlangt. Betroffene Familien und ärztliche Betreuer hoffen jedoch weiterhin auf die Entwicklung neuer, noch effektiverer Therapiestrategien. Erste Erfolge auf dem Gebiet der Enzymersatztherapie und der Gentherapie rechtfertigen diese Hoffnung. In den letzten Jahren konnten die molekularen Grundlagen einiger "neuer" Krankheitsbilder, die den Kohlenhydratstoffwechsel betreffen, aufgeklärt werden. Die Glukosetransporterdefekte und die verschiedenen genetisch bedingten Defekte, die zu einem kongenitalen Hyperinsulinismus führen, werden hier erstmalig vorgestellt. Das Verständnis der zugrunde liegenden Defekte ermöglichte die Entwicklung wirksamer Therapiestrategien, die sowohl diätetische als auch medikamentöse und chirurgische Maßnahmen vorsehen. Bis auf die Galaktosämie wird keine der hier beschriebenen Erkrankungen durch das Neugeborenenscreening, auch nicht durch erweiterte Neugeborenenscreeningprogramme, erfasst. Da ein frühzeitiger Behandlungsbeginn oft für die Prognose entscheidend ist, sind die Patienten weiterhin auf die klinische Wachsamkeit von Neonatologen und Kinderärzten angewiesen. Da es sich um seltene Erkrankungen handelt, die komplexe diagnostische und therapeutische Maßnahmen erforderlich machen, empfehlen wir, die Behandlung und Langzeitbetreuung dieser Kinder in enger Zusammenarbeit mit Kollegen der spezialisierten Stoffwechselzentren durchzuführen.

      [3.4.1. - .3.4.4. entfällt an dieser Stelle da nicht HI relevant]

      3.4.5 Kongenitaler Hyperinsulinismus

      Grundsätzlich muß zwischen persistierenden und transienten Formen eines Hyperinsulinismus, wie sie bei Kindern diabetischer Mütter oder bei hypotrophen Neugeborenen vorkommen, unterschieden werden. In diesem Kapitel sollen ausschließlich die genetisch bedingten Formen des persistierenden Hyperinsulinismus besprochen werden.
      Der persitierende kongenitale Hyperinsulinismus (persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy, PHHI) ist die häufigste Ursache persistierender und rezidivierender Hypoglykämien im Säuglingsalter. Klinisch unterscheidet man eine neonatale Form und eine infantile Form.

      Bei der neonatalen Form sind die Patienten bei Geburt häufig makrosom, in 50% der Fälle treten in den ersten Lebenstagen zerebrale Krampfanfälle auf. Die Symptome der Hypoglykämie sind Apnoen, Zittrigkeit, Trinkschwäche und Somnolenz. Bei der infantilen Form manifestiert sich die Erkrankung meist durch das Auftreten zerebraler Krampfanfälle. Die diagnostischen Kriterien eines Hyperinsulinismus sind in Tabelle 9 aufgeführt. Histopathologisch werden eine diffuse und eine fokale -Zellhyperplasie unterschieden.

      Die schwere, neonatale Form des Hyperinsulinismus wird häufig durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im Sulfonylharnstoff-Rezeptorgen (SUR1-Gen) oder im KIR6.2-Gen des ATP-sensitiven Kaliumkanals der pankreatischen -Zelle verursacht. Säuglinge mit Mutationen in einem dieser Gene (etwa 60% aller Fälle mit PHHI) haben eine diffuse -Zellhyperplasie. Ein Hyperinsulinismus mit fokaler adenomatöser Hyperplasie des Pankreas, in der alle vier pankreas-spezifischen Zellen enthalten sind, entsteht durch einen somatischen Verlust maternaler Allele der Chromosomenregion 11p15, in der auch das SUR1-Gen liegt. Dadurch werden paternal vererbte rezessive SUR1-Mutationen demaskiert und führen in einem umschriebenen Pankreasbereich zu einem Defekt des ATP-sensitiven Kaliumkanals.

      Ein milderer klinischer Verlauf ist mit Mutationen im Glukokinase-Gen oder Glutamatdehydrogenase-Gen (Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom) assoziiert. Diese werden autosomal-dominant vererbt.

      THERAPIEPRINZIPIEN

      Drei Therapieprinzipien kommen bei der Behandlung des persistierenden kongenitalen Hyperinsulinismus zum Einsatz:
      o Hohe exogene Glukosezufuhr (intravenös, enteral)
      o Medikamentöse Therapiemaßnahmen: Hemmung der Insulinsekretion über Modulation von Elektrolytkanälen an der pankreatischen ß-Zelle
      o Operative Entfernung insulinproduzierenden Gewebes

      THERAPIEZIEL

      Das Therapieziel ist die Vermeidung hypoketotischer Hypoglykämien (Plasmaglukosekonzentration > 3 mmol/l) und den damit verbundenen Langzeitfolgen wie psychomotorische Retardierung, Epilepsie und Mikrozephalie.

      CAVE
      Da dem ZNS sowohl primäres (Glukose) als auch alternatives (Ketonkörper) energiereiches Substrat fehlt, ist für junge Säuglinge das Risiko, im Rahmen einer Hypoglykämie einen bleibenden Hirnschaden zu entwickeln, außerordentlich hoch!

      THERAPIE
      Die Therapie des kongenitalen Hyperinsulinismus sieht konservative und chirurgische Therapiemaßnahmen vor.

      Vorgehen

      Glukosezufuhr
      o i.v.-Glukosezufuhr:
      Neugeborene: 15-20 mg/kg x min (häufig nur über zentralen Venenkatheter möglich)
      Säuglinge: 12-13 mg/kg x min
      Kleinkinder: 8-12 mg/kg x min
      o Notfalltherapie, wenn trotz hoher i.v. Glukosezufuhr keine Stabilisierung des Blutzuckers gelingt:
      Kontinuierliche intravenöse Infusion von Glukagon (5-10 ĩg/kg x h = 1-4 mg/d) oder
      Kontinuierliche intravenöse Infusion von Somatostatin (1-4,5 g/kg x h)
      Dadurch können im Notfall einige Tage bis zur Operation überbrückt werden.
      o Orale Glukosezufuhr:
      Häufige, kleine Mahlzeiten mit definierter Kohlenhydratmenge (s.o.)
      Verwendung von Oligosacchariden (Maltodextrin ) oder Glukosepolymer (Dextroneonat )
      Häufig ist eine Dauersondierung der Kohlenhydrate erforderlich, um die Plasmaglukosekonzentration zu stabilisieren

      Einsatz ungekochter Maisstärke (Mondamin :(
      Das Prinzip besteht in der verzögerten Glukosefreisetzung und -resorption aus komplexen Kohlenhydraten, wodurch die Plasmaglukosekonzentration über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden kann ("Depoteffekt").
      Die ungekochte Maisstärke wird in Wasser oder Säuglingsnahrung angerührt (Stärke:Wasser = 1:2).
      Beginn erst im Alter von 1 Jahr, wenn die Aktivität der Pankreasamylase ausgereift ist.
      Kinder < 2 Jahre: 1-1,5 g/kg in vierstündlichen Abständen.
      Kinder > 2 Jahre: 1,75-2 g/kg in sechsstündlichen Abständen.
      Kürzere Intervalle können erforderlich sein.

      TIPPS FüR DIE PRAXIS

      Bei längerfristiger konservativer Therapie ist die Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG) zur kontinuierlichen oder regelmäßigen Sondierung von Glukoselösung oder Stärke häufig hilfreich.

      Diazoxid
      o Die Insulinsekretion wird durch eine Schließung des ATP-abhängigen Kaliumkanals stimuliert. Diazoxid führt über eine öffnung des Kaliumkanals an der pankreatischen -Zelle zu einer Reduktion der Insulinsekretion.
      o Die Wirkung von Diazoxid sollte über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen ausgetestet werden.
      o Dosierung: 15 mg/kg x d in 3 ED p.o.
      o Ein Ansprechen erfolgt in ca. 10% der neonatalen und 60% der infantilen Fälle.
      o Unerwünschte Nebenwirkungen sind Hypertrichose, überwässerung, Hyperurikämie, Hypotension, allergische Exantheme.
      o Eine Kombination mit Hydrochlorothiazid in einer Dosierung von 2 mg/kg x d p.o. wird empfohlen.

      TIPPS FüR DIE PRAXIS

      Die therapeutische Wirksamkeit von Diazoxid ist definiert als Normalisierung der Plasmaglukosekonzentration (> 3 mmol/l) prä- und postprandial bei altersentsprechender Ernährung mit einer nächtlichen Fastenperiode und ohne Glukoseinfusion über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen.

      Octreotid
      o Octreotid ist ein lang wirksames Somatostatin-Analogon und hemmt die Insulinsekretion über verschiedene Mechanismen an der pankreatischen -Zelle (Kaliumkanal, Kalziumkanal, Exozytose).
      o Octreotid wird bei Diazoxid-Resistenz vor der Einleitung chirurgischer Maßnahmen eingesetzt.
      o Dosierung: 3-20 ĩg/kg x d in 4-6 ED s.c. oder kontinuierlich s.c.
      o Unerwünschte Nebenwirkungen sind:
      Die Resistenzentwicklung mit der Notwendigkeit einer exzessiven Dosissteigerung (auf die 40fache Dosis) tritt bei nahezu allen Patienten auf!
      Suppression anderer Hormone (Glukagon, Wachstumshormon) und damit Verstärkung der Hypoglykämieneigung.
      Erbrechen und/oder Diarrhoe, sisitieren häufig 7-10 Tage nach Therapiebeginn.
      Steatorrhoe, spricht partiell auf die Gabe von Pankreasenzymen an.
      Gallenblasensludge (regelmäßige Ultraschallüberwachung!)

      Nifedipin
      o Nifedipin hemmt die Insulinsekretion über eine Blockade der Kalziumkanäle der pankreatischen -Zelle.
      o Dosierung: 0,5-2 mg/kg x d in 3 ED
      o Der Effekt dieses Medikamentes ist bisher nicht gut belegt, meist konnte kein ausreichendes Ansprechen erzielt werden.
      o Die wichtigste unerwünschte Nebenwirkung ist das Auftreten einer arteriellen Hypotension.

      Glukagon
      o Glukagon wirkt als antiinsulinäres Hormon über die Aktivierung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse.
      o Als Bolus:
      30-100 ĩg/kg (maximal 1 mg) i.v., i.m. oder s.c.
      Als Dauerinfusion:
      1-10 ĩg/kg x h i.v. (Tagesdosis 1-2 mg)
      o Unerwünschte Nebenwirkungen sind übelkeit, Erbrechen, erhöhte Wachstumshormonsekretion

      CAVE

      Glukokortikoide sind bei der PHHI unwirksam und nicht indiziert!

      TIPPS FüR DIE PRAXIS

      Bei Patienten, die gut auf eine medikamentöse Therapie ansprechen, kann es zu einer Spontanremission kommen. Daher sollte in zweijährlichen Abständen unter strenger medizinischer überwachung versucht werden, die medikamentöse Therapie abzusetzen.

      Pankreasteilresektion
      o Bei Versagen diätetischer und medikamentöser Therapieversuche ist eine operative Pankreasteilresektion indiziert.
      o Für die Festlegung des operativen Vorgehens ist eine präoperative Klassifikation der vorliegenden histologischen Erkrankungsform (diffus oder fokal) dringend erforderlich. Hierzu werden folgende diagnostische Maßnahmen ergriffen:
      o Selektives pankreatisches Venensampling (PVS) mit Insulinbestimmung:
      Diffuse Form: Gleichmäßige Erhöhung der Insulinkonzentrationen
      Fokale adenomatöse Form: In den meisten Proben niedrige Insulinkonzentrationen, im Bereich der fokalen Läsion erhöhte Insulinkonzentrationen
      o Intraarterieller Kalziumstimulationstest:
      Nach Katheterisierung der A. mesenterica superior, A. gastroduodenalis und A. lienalis führt eine Injektion von Kalzium zur selektiven Stimulation der Insulinsekretion mit besonders hohen Anstiegen der Insulinkonzentration im Bereich einer fokalen adenomatösen Läsion.
      o Operatives Vorgehen:
      Diffuse Form: Subtotale Pankreasresektion (95%)
      Fokale adenomatöse Form: Entfernung der fokalen Läsion nach intraoperativer Lokalisation durch Untersuchung serieller Gefrierschnitte aus Biopsien.

      CAVE

      Eine subtotale Pankreasresektion ist mit einem hohen Risiko (etwa 75%) der Entwicklung eines insulinpflichtigen Diabetes mellitus in der Pubertät verbunden. Der sichere präoperative Ausschluß einer fokalen adenomatösen Erkrankungsform mit o.g. diagnostischen Verfahren ist daher von essentieller Bedeutung.

      TIPPS FüR DIE PRAXIS

      Bei der Lokalisationsdiagnostik von diazoxid-responsiven Fällen sollte darauf geachtet werden, dass Diazoxid wegen seiner relativ langen Halbwertszeit 3 bis 5 Tage vor Durchführung der Untersuchung abgesetzt wird. Hypoglykämische Bedingungen, wie sie bei der PVS erforderlich sind, werden sonst nicht erreicht.

      Kongenitaler Hyperinsulinismus mit Hyperammonämie (Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom)
      Beim Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom handelt es sich um eine besondere Unterform des kongenitalen Hyperinsulinismus. Die molekularen Grundlagen der früher als "leuzin-sensitive Hypoglykämie" bezeichneten Störung konnten kürzlich aufgeklärt werden. Es handelt sich um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im Glutamatdehydrogenase (GLUD1)-Gen mit erhöhter Aktivität der Glutamatdehydrogenase bedingt ist. Die klinische Verdachtsdiagnose wird durch die Durchführung eines Leucinbelastungstestes erhärtet. Hierzu wird L-Leucin (50 mg/kg p.o.) verabreicht. Im positiven Fall kommt es innerhalb von 30 Minuten zu einem Anstieg des Plasmainsulins um 50-100 IU/l) und zu einer Hypoglykämie.

      CAVE

      Der Leucinbelastungstest kann zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien führen. Er darf nur bei liegendem i.v.-Zugang und strenger ärztlicher überwachung durchgeführt werden! Es sollte erwogen werden, auf die Durchführung eines Leucin-Belastungstestes zugunsten einer molekulargenetischen Untersuchung zu verzichten.

      THERAPIE

      Die Therapie des Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndroms sieht medikamentöse und diätetische Maßnahmen vor:

      Medikamentöse Therapie:
      Diazoxid
      o Diazoxid führt über eine öffnung des Kaliumkanals an der pankreatischen -Zelle zu einer Reduktion der Insulinsekretion.
      o Die Wirkung von Diazoxid sollte über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen ausgetestet werden.
      o Dosierung: 15 mg/kg x Tag in 3 ED p.o.
      o Der Hyperinsulinismus spricht in der Regel gut auf eine Therapie mit Diazoxid an.
      o Unerwünschte Nebenwirkungen sind Hypertrichose, überwässerung, Hyperurikämie, Hypotension, allergische Exantheme.
      Eine Kombination mit Hydrochlorothiazid in einer Dosierung von 2 mg/kg x d p.o. wird empfohlen.

      Diätetische Therapie
      o Einhaltung einer eiweißarmen Diät (z.B. 1 g/kg natürliches Protein / Tag)
      o Eiweißsubstitution mittels einer leucinfreien Aminosäurenmischung (SHS, Milupa), falls erforderlich.

      Tabelle 9 Diagnostische Kriterien für PHHI [15]
      Parameter Diagnostisches Kriterium
      Glukosebedarf > 10 mg/kg x min
      Glukagontest (30 ĩg/kg s.c. oder i.m.) Anstieg der Plasmaglukosekonzentration um mehr als 1,4 mmol/ in 45 Minuten
      Plasmainsulinkonzentration bei Plasmaglucose < 2 mmol/l > 3 mU/l
      Freie Fettsäuren im Plasma bei Plasmaglucose < 2 mmol/l < 600 ĩmol/l
      -Hydroxybutyrat im Plasma bei Plasmaglucose < 2 mmol/l < 0,1 mmol/l

      Literatur:

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